Tema 19: Biosíntesis de lípidos

La biosíntesis de fosfatidil inositoles es muy importante aunque su concentración en la membrana plasmatica sea muy baja. Se genera a partir del CDP diacilglicerol mas el inositol. Esta reacción la cataliza la fosfatidil inositol sintasa que libera el CMP. El mioinositol es característico de los músculos. A partir de el se generan el fosfatidil ilinositol que son activados por las quinasas. Las quinasas forman el fosfatidil ilinositol 4 fosfato y la quinasa segunda pasa a fosfatidil ilinositol 4-5 bifosfato. No es muy importante en la membrana plasmatica, se utiliza en la comunicación de las células. El glicerolterofosfolipido se sintetiza a partir de la dihidroxicetona fosfato, que se esterifica mediante el acil CoA. Es una reacción de transesterificacion. El acilo se desplaza formando un ester que es un intermediario de los esterofosfolipidos se reduce a un alcohol mediante el NADPH. Posteriormente se produce una hidrólisis quedando la molécula preparada para la unión de la cola polar, la colina. Se produce el 2 acil fosfatidil colina. Esto se produce  como en el caso de la activación de las plaquetas. No desempeña función en la membrana plasmatica. Los plasmalogenos se producen a partir de la desaturacion de los glicerilesterfosfolipidos, generando el ester 2β insaturado en el carbono uno. El que introduce la instauración es el citocromo b₅ formando el fosfatidil etanolamina. En la biosíntesis de los esfingolipidos se parte de la esfinfosina. La esfingosina se genera a partir de la condensación del palmitil CoA y serina. Se genera la cetoesfingosina y se reduce a esfingosina mediante el NADPH. La esfingosina se carga de palmitil CoA o cualquier acil CoA. La esfingosinapasa a ceramida que es precursor de la esfingomielina y los cerebrosidos. A partir del cerebrosido se puede pasar a gangliosidos que se localiza en la materia gris del cerebro. El GM₃ es el gangliosido monoxialico y el significado de las letras son: G es de gangliosido, la M es de monoxialico, esto dependerá de las moléculas de xialico que posea y el número es 5 menos el número de carbohidratos neutros que posee la molécula. La degradación de los glicolipidos necesita de la actividad de una enzima distinta. Además de la activación del          UTP-galactosa se puede activar mediante el CMP. Para pasar de glicolipidos a gangliolipidos deben de sustituir un sialico, ya que sin el no se puede formar el gangliosido. La degradación de los gangliosidos se produce en los lisosomas. Cuando se degrada los gangliolipidos lo que se hace es quitar los distintos monosacáridos. Pasamos de un GM₁ a GM₂ y así progresivamente, en los que se van rompiendo el enlace oglucosidico. De GM₂ a GM₃ se pasa igual hasta llegar a ceramida. Esto es en el sentido contrario a la biosíntesis. Uno de los problemas es que los lisosomas en la degradación de los gangliosidos se hinchan y se destruyen.

 

Tema 19: Biosíntesis de lípidos

Los lípidos se sintetizan en el retículo endoplasmatico y pasan a otros orgánulos. En la biosíntesis de fosfolipidos necesitamos de precursor al CD acil glicerol. Hay cuatro tipos de fosfolipidos: fosfatidil colina, fosfatidil etanolamina, fosfatidil serina y fosfatidil enositoles, además de las cardiolipinas que producen apostosis y se localizan en las mitocondrias. El glicerol 3 fosfato se acila formando esterificacion de dos grupos con el acil CoA generando el acido fosfatidico (fosfatitato en el entorno celular). Del acil glicerol puede llegar a fosfatitato mediante el gasto de ATP. Otra posible vía es a partir de dihidroxicetona fosfato se puede llegar a fosfatitato. El fosfatitato marca una encrucijada metabólico ya que es precursor de los fosfolipidos y triacilgliceroles. El fosfatitato mediante un el uso de un acil CoA se forman los triacilgliceroles. En el caso de reaccionar con un CTP se forma el CDP diacilglicerol  que es una molécula activada. Es una reacción irreversible, ya que se produce un pirofosfato que se hidroliza en dos fosfatos. El CDP diacilglicerol condice a la cardiolipina en el caso de que se libere el CDP. También da el fosfatidil colina y etanolamina en el caso de que se añadan al fosfatidil la colina o la etanolamina. Para producir la fosfatidil se debe de añadir la serina para formar la fosfatidil serina y tras la liberación de un dióxido de carbono se produce la fosfatidil etanolamina. La fosfatidil etanolamina se produce por diferentes vías, una de ellas es la descarboxilacion de la unión de la serina. El reciclado es pasar de etanolamina a fosfatidil etanolamina y de aquí a CDP etanolamina para llegar finalmente al fosfatidil etanolamina. La síntesis de fosfatidil colina parte de la fosfatidil etanolamina produciéndose una metilación de la etanolamina mediante el 3-adenosin  metionina que es uno del donador ya activado. La colina no se destruye hasta el final, ya que se suele reciclar. La colina se fosforila y la activamos mediante un CTT que la pasa a CDP colina. Posteriormente se produce la unión al fosfatidil para la formación de la fosfatidil colina. El elevado tiempo de recambio en los lípidos de la membrana plasmática pone de manifiesto la importancia del reciclage. El valor promedio es de 35 días en los que se recambia.

Tema 18: Biosíntesis de los ácidos grasos

Los ciclos de elongación siguen hasta la formación de un acido de 16 carbonos acil ACP. Es un buen sustrato para una tiosterasa que lo hidroliza al palmitil y se libera el ACP. La acido graso sintetasa de mamífero es un dimero de subunidades iguales de 260KDa. Las interacciones con los dominio dos es la reduptasa y el dominio tres es el de la tiosterasa. La unidad flexible de la fosfopanteina de la ACP transporta el sustrato de un centro activo a otro. Lo primero es la condensación, posteriormente es la reducción, le sigue la trasnlocacion y posteriormente entra el malonil que renueva el ciclo. La acido graso sintetasa pertenece a una gran familia entre las que destacan la eritromicina y penicilina que se sintetizan mediante poliquetidos de los peptidos no ribosomales. La estequiometria correspondiente es:

8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+ ®Palmitato + 14 NADP+ + 8 CoA + 6 H2O + 7 ADP +7 Pi

Para que se forme una molécula de palmitato se necesita 8 acetil CoA, 7ATP, 14 NADPH y 6 protones.

Para la formación del palmitato es necesario que se den 7 vueltas en el ciclo por lo que se necesitarían un ATP, dos NADPH y un protón además de un acetil CoA por cada vuelta del ciclo, pero al principio se unen dos acetil CoA, por lo que se gastan ocho.

Los 6 NADPH que nos hacen falta para la biosíntesis, ya que los otros ya los tenemos se obtienen en el ciclo de las pentosas fosfatos, ya que el mismo transporte ya nos aporta ocho NADPH.

La elongación e instauración tiene lugar en el retículo endoplasmatico. La instauración se produce por la incorporación de dos átomos de carbonos suministrados por la malonil CoA. Un complejo de este patrón esta unido a la membrana del retículo endoplasmatico donde se introducen las instauraciones (citocromo b₅ reduptasa, citocromo b₅ y desaturasa). Las tres están unidas a la membrana del retículo endoplasmatico. Los ácidos grasos en mamíferos derivan del linoleato, linilenaoto, oleato y palmitato. Pero en mamíferos no están las enzimas que pueden introducir las instauraciones mas halla del carbono nueve en las cadenas del acido graso, linoleato  y linolenato son ácidos grasos esenciales en la dieta. El acido araquidonato es un derivado insaturado del acido eicosanoico, por lo que este compuesto tiene veinte carbonos. Se denominan de forma genérica eicosanoides. Es un señalizados intra e intercelular. Producen las prostaglandinas H₂ de las que derivan las prostaglandinas, prostaciclina y tronmboxenoides. El descubrimiento de su acción mediada por receptores de 7 a-hélices transmembrana específicos ha permitido  catalogar a los eicosanoides como hormonas locales (actúan primariamente sobre células adyacentes a aquellas que los secretan).

La aspirina bloquea el centro activo de la prostaglandina  sintasa (por transferencia de un grupo acilo a un residuo de  Ser del centro activo, Ser530), hecho que permite explicar muchas de sus propiedades antiinflamatorias, apiréticas o sedativas.