TEMA 21: BIOSÍNTESIS DE LOS AMINOÁCIDOS

Para formar arg, el γ-semialdehído-glutámico acepta glutamato y forma ornitina, y ésta pasa a arginina.

-El 3-P-glicerato da serina, glicina y cisteína. El 3-P-glicerato pasa a 3-P-hidroxipiruvato, quien acepta glutamato y libera α-cetoglutarato produciendo 3-P-serina (reacción de transaminación). Éste se hidroliza y forma serina. Serina es el precursor de glicina. En el catabolismo de glicina se genera serina. A partir de serina y homocisteína se forma cistationina, quien produce cisteína (en animales, cys se forma a partir de met; bacterias pasan cys a acetil-serina, quien acepta H2S y forma serina).

Tetrahidrofolato y S-adenosin-metionina: transferencia de fragmentos de un carbono

Ambos transfieren fragmentos de 1C. Pero tienen distintas actividades. El tetrahidrofolato es el agente más versátil en la transferencia de fragmentos de 1C. Los transfiere en casi todos los estados de oxidación. La forma más reducida es -CH3 (metilos), también –CH2- (metileno), y la más oxidada es –CHO, -CHNH, -CH-. Lo único que no transfiere es CO2. Para esto se utiliza biotina. Por tanto, se forma metiltetrahidrofolato, meteniltetrahidrofolato y formiltetrahidrofolato.

La S-adenosin-metionina es el agente con mayor potencial de transferencia de metilos. Se forma a partir de metionina y requiere la escisión de ATP en Pi y PPi. S-adenosin-metionina sólo transfiere metilos.

-Ciclo de los metilos activados (ver diapositiva). En él participan S-adenosin-metionina y tetrahidrofolato. La metilación tiene mucha más importancia en los factores epigenéticos, como la metilación del DNA.

Además, la S-adenosin-metionina tiene otras funciones en plantas. Aquí es el precursor del etileno (hormona vegetal).

En animales, la S-adenosin-metionina dona esqueleto hidrocarbonado para la síntesis de poliaminas: putresfina (olor de cadáveres), espermidina y espermina. Estos dos últimos son agentes en el control de la proliferación celular (en el semen).

Biosíntesis de aa aromáticos: vía del siquimato/corismato

Esta ruta sintetiza aa aromáticos y también coenzima Q. Además, en plantas, se genera el paraaminobenzoico (precursor del tetrahidrofolato).

Eritrosa-P y P-enolpiruvato son los precursores de estos aa. Tras la condensación, hay una oxidación, que sigue con reacciones que producen siquimato (ácido cíclico carboxílico con 3 hidroxilos).

El siquimato se activa y se condensa con P-enolpiruvato, formando corismato (uno de los intermediarios de esta vía: el gliosfato se utiliza como herbicida).

Corismato es el precursor de prefenato (por transferencia de grupos). El prefenato es el precursor de fenil-piruvato (ácido conjugado de phe) y parahidroxifenilpiruvato (ácido conjugado de tyr). Ambas son reacciones de transaminación.

La síntesis de trp cursa a través de antranilato, que libera amoníaco de la glutamina. Se forma un intermediario 5-P-ribosil-1-pirofosfato (interviene en la síntesis de purinas).

El indol-3-glicerol-P es el precursor de trp (por la triptófano sintasa). Primero se forma un intermediario indol, que pasa a trp (utilizando serina).

La trp sintasa tiene dos subunidades: alfa (tiene un centro catalítico que genera indol) y beta (tiene un centro catalítico que genera trp). Ambas están separadas unos 25 A. El indol que se forma en la subunidad alfa difunde por el interior de la proteína hasta llegar a la subunidad beta, donde se condensa con serina (interviene PLP). Se genera trp.

Regulación de la biosíntesis de aa

Hay varios tipos de control. El más tradicional es retroinhibición por producto final. Un ejemplo: la síntesis de serina tiene lugar a partir de 3-P-glicerato. La primera etapa depende de NADPH. La inhibición para ser efectiva tiene lugar en esta primera etapa. Si son rutas ramificadas, la inhibición tiene lugar en el primer paso después de la ramificación.

TEMA 21: BIOSÍNTESIS DE LOS AMINOÁCIDOS

Capacidad de síntesis de aa. proteicos limitado en humanos. Aa. esenciales

De los 20 aa. proteicos hay muchos que son esenciales (no podemos sintetizarlos). Arginina no es esencial, pero su capacidad de síntesis es limitada (hay que ingerirla en la dieta).

Las rutas biosintéticas no esenciales son cortas. Las rutas más largas son de aa. esenciales que no podemos sintetizar.

El ion amonio se incorpora a los aa principalmente a través de glutamato y glutamina

Además de a través de glutamato y glutamina, también se realiza a través de asparragina y carbamilfosfato (vías minoritarias). Aunque mayoritariamente se incorpora a través de glutamato y glutamina.

La glutamato deshidrogenasa se encarga de fijar el amonio (in vivo es reversible y depende de las necesidades funcionales de la célula). La esteroquímica del centro activo de esta enzima determina que el hidruro se transfiera desde el NAD(P)H para formar sólo el isómero L-glutamato.

La glutamina sintetasa es una etapa clave en el control de la síntesis de aa. Glutamato es el precursor de glutamina. La glutamina sintetasa tiene que activar el carboxilo (mediante fosforilación), para que reaccione con el amonio, formando glutamina.

La Km de la glutamato deshidrogenasa hacia amonio es alta. En procariotas hay una estrategia para conseguir amonio en ausencia de éste. La glutamato sintasa condensa α-cetoglutarato y glutamina. Luego, mediante otra reacción, se consigue amoníaco.

Hay otra vía minoritaria de incorporación de amoníaco. Se parte de aspartato y se produce asparragina.

Familias biosintéticas de los aa: precursores metabólicos de los aa

Los precursores de aa son precursores de las rutas metabólicas ya vistas. Oxaloacetato genera aspartato (transaminación). Éste genera asparragina, metionina, lisina y treonia. Éste último genera isoleucina.

P-enolpiruvato se condensa con eritrosa- 4-P para dar tirosina, triptófano y fenilalanina, que produce tirosina.

Piruvato es el precursor de alanina, valina y leucina.

Ribosa 5-P es el precursor de histidina (ruta muy importante en control génico: operón histidina).

α-cetoglutarato produce glutamato (por transaminación). Éste produce glutamina,  prolina y arginina.

El 3-P-glicerato produce serina; éste da cisteína y glicina.

Por transaminación del cetoácido precursor; por aminotransferasas:

Piruvato à Alanina;  OAA à Aspartato;  α-cetoglutarato à Glutámico

A partir de una aldimina interna, se produce piridoxamina fosfato, quien pasa a cetimina. Ésta da a una aldimina externa, quien pasa a aldimina interna, liberando el aa. (reacción de transaminación). Son reacciones esteroespecíficas: sólo se forman L-aa.

-Biosíntesis de Asparragina: el aspartato se activa a acil-adenilato intermediario, provocando la escisión de ATP. Ahora entra el NH3 y forma asparragina (enlace amida).

La formación de un enlace amida cuesta mucha energía (requiera la activación del carboxilato). En mamíferos, el donador de amoníaco es glutamina. En bacterias, entra directamente.

-El glutamato es el precursor de glutamina, prolina y arginina. El 1º es igual que antes, pues requiere la incorporación de amoníaco. Primero el glutamato debe activarse a γ-semialdehído-glutámico, mediante  una fosforilación. Éste es el precursor de pro y arg.

Para formar pro, el γ-semialdehído-glutámico se cicla y forma prolina (mediante la formación de una base de Schiff interna: aldehído y amino de la misma molécula). La hidroxiprolina se genera por hidroxilación enzimática de prolina (síntesis de colágeno).

Tema 20: Degradación de los aminoácidos

Se gasta tres ATP por cada molécula de urea. Los defectos hereditarios en el ciclo de la urea pueden ser: hiperamonemia (exceso de amonio en la sangre) hay dos puntos en los que se produce fallos. Uno de ellos es la deficiencia de arginosuccionato que se soluciona incrementando las concentraciones de arginina. La otra es la deficiencia de carbonilfosfato sintetasa o de ormitina trasncarboxilasa que se soluciona mediante un aumento de glicerina y glutamina. Al añadir benzoato o formilacetato. La degradación del esqueleto podemos dividirlos en dos tipos: cetogenicos y glucogenicos. Los glucogenicos son los que parten de la gluconeogenesis. Los cetogenicos producen compuestos cetonicos. Hay dos aminoácidos potencialmente cetonicos: leucina y lisina que no producen nada de glucosa. Los aminoácidos pueden generar otros aminoácidos. La alanina se produce desde triptofano. La glicina genera serina. La alanina, y serina general el acil CoA. La prolina pasa a glutamato. La arginina pasa a glutamato. El succionato se genera mediante la vitamina 12. La leucina que es cetogenico, genera potenciales redox como por ejemplo FADH. Se genera el 3hidroxi 3 metilglutaril CoA que es un precursor de colesterol. Este provoca enfermedades graves como acidosis. La degradación de la tiamina puede tener dos vías diferentes. En una de las vías aparece el NHF. Este proceso es reversible. Cuando no hay acido fólico se produce anemia. El acido fólico es una vitamina que se reduce produciendo NADPH. En la degradación de aminoácidos se provoca intermediarios necesarios. La arginina cursa hasta glutamato. La arginina es el precursor del oxido nítrico. La arginina genera intermediarios para los músculos, sistema nervioso y cerebro. En la degradación de aminoácidos azufrados (cisteina y metionina) están conectados. La metionina produce aldometionina que ayuda a la degradación de glutamato mediante la eliminación del agente xenobiotico. La cisteina se catabólica a piruvato pudiéndose liberar el sulfato. El catabólica muy poco. En bacterias se producen sulfuros de hidrogeno, que en mamíferos se produce muy poco. La cisteina produce las sales biliares. La ruta de degradación de metionina se denomina ruta de trans sulfuracion. La metionina pasa de 5 adenosil metionina a 5 acetil homocisteina que llega a homocisteina y adenosina. De la homocisteina puede generar la metionina mediante el acido fólico. De la homocisteina pasamos a la cisteina. La cisteina libera el sulfato que pasa a la orina y se transforma en piruvato. La metionina se activa mediante la adrenalina. En la degradación de los aminoácidos aromáticos podemos destacar a la histidina. Se produce una desaminacion oxidativa que es única en la degradación de aminoácidos, sin vitamina B₅ o pirodoxal fosfato. Al final obtenemos el glutamato. El triptofano, fenilalanina y tirosona terminan en la misma vía. Necesitan reactivos diseñados por ellos. La degradación de fenilalanina da la tirosina mediante la fenilalanina hidrolasa que es una etapa de control. El cofactor que se implica es la tetrahidrobiotina que se oxida para la formación de una molécula de agua. Se resetea mediante el NADPH. La tirosina es el precursor del transmisor del placer, la dopamina que tiene un hidroxilo más y una carboxilación menos que la tiroxina. La adrenalina y noradrenalina deriva de la dopamina. A partir de la noradrenalina se genera la adrenalina. Mediante la hidroxilacion de la dopamina pasamos a noradrenalina. La dioxigenacion incorpora dos átomo de oxigeno, mientras que la monoxidasa solo incorpora una átomo de oxigeno. En la etapa cinco necesitan la incorporación de un glutation. El precursor es el NAD y NADP es el triptofano que concretamente es el PRPP. El triptofano se degrada para la formación de un neurotransmisor, que es una sustancia en la glándula pineal. La serotonina se oxida, en el que la MAO elimina el amonio y al final de la vía podemos obtener el acetil CoA. La alcaptonuria produce orina muy oscura en el que la degradación de fenilalanina y triptofano se bloquea. La fenilcetonuria  produce un gran retraso por deficiencia de tetrahidroxibiotina.