Biosíntesis de novo de los nucleótidos de
pirimidina
La procedencia
de los átomos del nucleótido de pirimidina es en parte del aspartato. Los otros
dos átomos del anillo de 6 miembros provienen del carbamil-P.
Una vez
sintetizado el anillo de pirimidina, se empieza a sintetizar el nucleótido. Es
decir, el anillo se une a una fosforribosa activada (mediante la formación del
pirofosfato de ribosa).
Primero se
genera UTP, que es la precursora metobólica de CTP y de dTMP. CTP es el
precursor de dCTP.
La carbamil-P
sintetasa realiza la activación de un grupo carbonilo por fosforilación para
formar carboxi-P. Éste sufre un ataque nucleófilo, formando ácido carbámico.
Éste por fosforilación de carbamil-P.
La carbamil-P
sintetasa está muy estudiada. Tiene tres dominios diferenciados (la isoforma
citosólica): El dominio de unión del donador de nitrógeno (glutamina), el
dominio de fosforilación del bicarbonato y el dominio de fosforilación del
ácido carbámico.
El amonio
liberado difunde hasta el dominio de fosforilación del bicarbonato; el ácido
carbámico migra al dominio de fosforilación del ácido carbámico, para dar
carbamil-P. Éste a pH 7 es muy inestable y se descompone, por lo que debe estar
protegido del medio externo.
La siguiente
etapa es muy importante en la regulación. Está catalizada por la aspartato
transcarbamilasa (ATC). Ésta tiene 6 subunidades catalíticas y 6 subunidades
reguladoras.
El carbamil-P
se condensa con aspartato, formando carbamil-aspartato, quien se cicla formando
un enlace amida y da lugar al dehidrooro, que se oxida y forma oorotato (está
catalizado por la dihidroorotato deshidrogenasa).
Cuando el
oorotato se condensa con PRPP se forma orotidilato, que mediante una
descarboxilación se transforma en UMP (primer nucleótido sintetizado). Está
catalizada por la orodilato descarboxilasa. UMP se transforma en UTP, mediante
una acción secuencial de nucleósidos-monofosfato quinasas y
nucleósidos-difosfato quinasas (UMPàUDPàUTP).
UTP es el
precursor de CTP (mediante una sustitución de un grupo ceto por un grupo amino)
por la CTP
sintetasa, que es muy parecida a la carbamil-P sintetasa. Es una reacción muy
idéntica a la de la formación del carbamil-P.
Biosíntesis de novo de los nucleótidos de
purina
La estructura
del anillo de purina proviene de la acción combinada de varios compuestos.
Aspartato es el donador de un nitrógeno. CO2 dona un carbono. Glutamina dona
dos N y el tetrahidrofolato dona 2
C y glicina dona el último C.
Los
nucleótidos de purina se construyen sobre ribosa-P directamente (se sintetiza
directamente el nucleótido, no el anillo como ocurre en pirimidinas). El primer
nucleótido generado es IMP. Es el precursor de ATP y GTP en el RNA y de dATP y
dGTP en el DNA.
Tipos de
reacciones repetitivas:
-Activación
por fosforilación de un grupo carbonilo.
-Sustitución
del grupo fosfato por amoniaco o por un grupo que actúa como nucleófilo.
A la ribosa
1-PPi se le incorpora un amino y luego una glicina, formando glicinamida
ribonucleótido. Éste coge THF y da formilglicinamida ribonucleótido y éste coge
glutamina y da formilglicinamidina ribonucleótido. Éste da 5-aminoimidazol
ribonucleótido (ciclación por activación con ATP). Éste se activa y se realiza
una migración tautomérica. Ahora hay otra activación y otro ataque
nucleofílico, formando el succinil-derivado del nucleótido (es la misma
reacción repetida “n” veces).
A partir de
este derivado succinil, para llegar a IMP, hay varias etapas. Aspartato dona un
nitrógeno y se libera fumarato. Ahora se incorpora otro THF. Hay una
deshidratación y se produce inosinato (IMP). La base púrica contenida en el IMP
es la hipoxantina.
No hay comentarios:
Publicar un comentario