La inhibición
es de tipo alostérico. La 3-P-glicerato deshidrogenasa es un tetrámero: posee
dos centros de unión para serina y dos para NADPH. La inhibición más potente es
la de serina.
Las células
necesitan coordinar los niveles de unos aa con otros. Para ello utilizan
retroinhibición por retroactivación. Ej: ruta de biosíntesis de aa con cadenas
laterales alifáticas. Se intenta mantener unos niveles balanceados de leu, val
e ile. Todas provienen de hidroxietilo-TPP. Las dos rutas divergen a partir del
hidroxietilo-TPP. Una vía coge α-cetoglutarato (que es la que se modula). Se
utiliza ile para inhibir su producción (cuando está muy alta). Val atenúa la
inhibición por ile. Por tanto, el flujo metabólico se regula de una forma balanceada
cruzada.
Lys, met y thr
proceden de aspartato. Comienza con la formación de aspartil-P (mediante
aspartato quinasa). Esta enzima es el punto de control. Se sintetizan
isoenzimas de la aspartato quinasa. Hay 3 isoformas: una que no se regula por aa.
finales, otra que es sensible a thr y otra sensible a lys.
La regulación
más importante está a nivel de la glutamina sintetasa. Es un sistema alostérico
muy importante. Es un control alostérico por modificación covalente
post-traduccional y retroinhibición acumulativa (2 mecanismos).
Es una enzima
con dos anillos con 6 miembros cada uno. La modificación postraduccional es una
adenilación: la enzima se modifica por la incorporación de AMP. El donador de
AMP es ATP y se libera PPi (reacción irreversible hacia la derecha). El sistema
que la activa es la adenilil-transferasa, que requiere un cofactor proteico: PA
(proteína adenilante). También hay una proteína desadenilante (PD). Son la
misma proteína con dos actividades diferentes.
La adenilación
tiene lugar en un residuo de tyr de esta enzima. La adenilación disminuye la
actividad de la glutamina sintetasa. Pero todavía queda actividad. Los niveles
de productos del metabolismo del N de la célula terminan de cerrar la actividad
de la glutamina sintetasa.
Por tanto, hay
retroinhibición acumulativa. Los compuestos que informan de la cantidad de N
son trp e his, pero también carbamil-P, glucosamina-6-P y CTP y AMP.
La proteína
reguladora P es un trímero (trisquelión) que puede actuar en un hexámero. Se
encuentra en dos estados: PA y PD (dos estados conformacionales diferentes de
la misma proteína). El cambio conformacional lo produce una uridilación. La
transformación de PA en PD requiere UTP, que se esciende
pirofosfatolíticamente. B estimula la desadenilación de la glutamina sintetasa.
(Por tanto, la
proteína P es un integrador del flujo metabólico hacia las bases púricas y
pirimidínicas).
Glutamina
inhibe la transformación de PA en PD y activa la transformación de PD en PA.
Por tanto la glutamina inactiva a la glutamina sintetasa.
α-cetoglutarato
y ATP activan la transformación de PA en PD e inhiben la transformación de PD
en PA. Por tanto, ATP y α-cetoglutarato activan la glutamina sintetasa.
Los aa son los precursores de muchas
biomoléculas. Biosíntesis de porfirinas y porfirias
Glicina y
serina son los precursores de los derivados de los aa.
La
selenocisteína es el aa nº 21. Es un aa que está presente en muchos seres vivos
(pero no en todos). Se encarga de resetear peróxidos. Se condensa con glutatión
y forma selenolato, que reduce peróxidos.
Las porfirinas
se sintetizan en animales y bacterias a partir de glicina y succinil-CoA. En
plantas es a partir de glutamato.
Durante esta
ruta se produce la cobalamina (deriva de una porfirina 1ª).
La
protoporfirina IX genera el grupo hemo en eucariotas y procariotas y las
ficobilinas de algas.
Si a la
protoporfirina IX se le une Mg, se forma la clorofila a, que forma las otras
clorofilas.
La biosíntesis
del grupo hemo en animales y bacterial comienza con succinil-CoA, que se
condensa con glicina y forma el δ-amino-levulinato. Se utiliza la
δamino-levulinato sintasa, que es una enzima mitocondrial que contiene PLP.
Dos
δ-amino-levulinatos se condensan y se produce porfopirinógeno. Un tetrapirrol
necesita, para formarse, 8 δ-amino-levulinato.
Se genera el
1-porfirinógeno 3 por la enzima cosintasa, que en última instancia es el
precursor de protoporfirina IX. Los déficits de cosintasa producen personas
pálidas.
Las personas
con uroporfirinógeno I poseen dientes rojos, que en la oscuridad se ven
fluorescentes, la orina es roja, la piel es sensible a la luz y tienen
disfunciones neurológicas severas (son “vampiros”).
Las personas
con porfirias padecen locura transitoria.
-La
degradación del grupo hemo produce biliverdina y bilirrubina (ictericia natal,
si hay mucha acumulación). La degradación de los tetrapirroles requiere
oxígenos (intervienen oxigenasas).
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