Tema 20: Degradación de los aminoácidos

Su  función más aceptada es la de inducir cambios conformacionales tanto en las proteínas a degradar como en el  proteasoma para facilitar el acceso de  las proteínas al interior del ‘barril’ de subunidades b. Adicionalmente, las cofias contienen una isopeptidasa que libera la ubiquitina. Las cofias actúan de filtro del barrilete. El proteosoma de arquobacterias presenta que todas las subunidades α y β son idénticas, mientras que en el de eucariota hay 7 isoformas a y b distintas (ganancia: mayor especificidad de sustrato). La eliminación del nitrógeno es la primera etapa en la degradación de aminoácidos.

El aminoácido pasa el grupo amino al glutamato que realiza la aminotransferasa y la glutamato deshidrogenasa. La aminotransferasa transfiere el amino al cetoacido y la pasa al glutamato. La glutamato deshidrogenasa le quita el amino y separa el amonio. La transaminasa también genera la base de Schiff. Se genera una aldamina interna. En el centro catalítico esta el aspartato que se transfiere a una aldimina externa que evoluciona por la desaminizacion. La aspartato aminotransferasa que lleva a su interior del centro catalítico, una arginina que chupa los electrones. La aldimina pasa a cetoamina. La cetoamina se hidrata pasando a cetoacidos. Actúa como sumidero de electrones. La serina pasa a piruvato mediante la acrilamida. El músculo genera más piruvato del que puede catabolizar y lo pasa a lactato. Al piruvato le ponen un amonio y se genera la alanina. La alanina es utilizada por la gluconeogenesis. La excreción del nitrógeno es mediante el ciclo de la urea. La mayoría de los vertebrados son urotelicos. El músculo transporta el amonio mediante alanina y los demás la exporta la glutamina que llega al hígado. El hígado es quien produce la urea. El amonio se condensa con dióxido de carbono generando el carbonil fosfato que se produce ormitina que pasa a citrulina que va al citosol. La citrulina más aspartato se condensan en earginosuccionato que se escinde para formar arginina y fumarato que se libera. La arginina pasa mediante una hidratación a urea y la regeneración de la ormitina. El ciclo de la urea se conecta con el ciclo de los ácidos tricarboxilicos. En mamíferos hay dos izo enzimas distintas: la mitocondrial que es activada por el N-acetilglutamato by la citosolica se encarga de la biosíntesis que se encarga de la biosíntesis de pirimidinas que utiliza a la glutamina en la donación de nitrógeno. El bicarbonato pasó a carboxifosfato mediante el gasto de ATP siendo una activación. Posteriormente reacciona con el amonio pasando a acido carbónico. El acido carbónico pasa a carbonil fosfato. Esta se condensa con aspartato mediante la argiminosuccionato sintetasa que produce una adenilacion que genera el organismo succinato. De aquí pasamos a arginina y fumarato. La argimina pasa a ormitina y la urea. 

Tema 20: Degradación de los aminoácidos

Las proteínas necesitan de la proteolisis para separar los aminoácidos. Las proteasas no solo liberan aminoácidos, sino también oligopeptidos que deben pasar a pépticos. El recambio de las proteínas es esencial para la vida, hay una porción que son defectuosas. La síntesis no termina en el lisosoma. El retículo endoplasmatico es el que se encarga de la estructura terciaria y cuaternaria de la proteína y la pliega. La cisterna, metionina, tiroxina e histidina pueden ser dañados mediante la oxidación. Los aminoácidos se liberan en el lumen. Según el aminoácido de que localiza en el extremo n-terminal así tendrá de larga su vida media.

Algunos de ellos sufrir modificaciones en el metabolismo. La proteolisis puede estar implicada en la suspensión de tumores o en procesos de inflamación. La ubiquinona se encarga de la marcación de la proteína para su degradación proteolitica. Es una proteína pequeña. La glicerina situada en el extremo de la carboxilasa es la que las marca. Se genera un enlace isopeptidico entre el carboxilo Terminal y la lisina 48 de la ubiquinona. Se forman tetrámeros de ubiquinona. Hay dos etapas que son: se activa el carboxilo terminal mediante la acetil carboxilasa que genera un pirofosfato que lo hace irreversible. Esto se produce dentro de un complejo. La ubiquinona pasa a la E₂ mediante un tioester. La E₃ tiene la proteína diana y se une al tioester, marcando así a la proteína. Esta proteína puede ser otra ubiquinona. El correlato de la vía de la ubiquinona en procariotas es la biosíntesis de la tiamina. La proteína en procariotas lo hace una función muy diferente. El proteosoma se localiza en el citosol, que es una estructura grande, el centro es un barrilete con dos cofias o sombreritos. Es una trituradora proteica. Degrada hasta polipéptidos de las proteínas que contienen un tetrámero de ubiquinona. El barrilete central tiene una simetría heptagonal de dos subunidades α y dos β que se localizan en el centro. Para que las proteínas se degraden, llegan a pépticos de hasta 7 o 9 aminoácidos. En el N-terminal tienen la tionina. El proteosoma 20S consta de dos copias  de 14 subunidades cada una (7a y 7b). Las subunidades b tienen los centros catalíticos de las actividades proteasa  (Thr o Ser N-terminal), que se orientan hacia el interior de la estructura tipo ‘barril’. Los sustratos se degradan de manera progresiva hasta que quedan reducidos a péptidos de 7-9 aminoácidos, que se liberan del proteasoma. Las cofias (de 19S), están formadas por 20 subunidades. Entre ellas destacan 6 ATPasas distintas de la clase AAA (ATPasa asociada con varias actividades celulares), que pertenecen a la familia de las P-ATPasas (como las ATPasa de transporte iónico Ca2+-ATPasa y Na+,K+-ATPasa).

Tema 19: Biosíntesis de lípidos

En la biosíntesis del colesterol se compone de una molécula de perciclopentanohidrofenantreno. Todo se sintetiza a partir de acetil CoA. La síntesis  de merolanato por la enzima HMG-CoA reduptasa que es la etapa limitante en la biosíntesis de colesterol, por lo que actúa como punto de control. El 3hidroxi 3metil glutaril CoA que debe de estar citosolico y no vale el de la mitocondria. A partir del 3hidroxi 3metil glutaril CoA que indica que se comienza la síntesis de ATP. La regulación tiene lugar a tres niveles: a nivel de la velocidad de la síntesis de mRNA de la HMG-CoA reduptasa. En estado inactivo SREBP esta unida a la membrana plasmatica del retículo endoplasmatico y nuclear., se observa proteolisis y activa la síntesis generando la proteína.

El segundo control es mediante la inhibición de la velocidad de traducción de mRNA de la       HMG-CoA reduptasa del colesterol. Son dos vías muy lentas. La tercera vía de regulación es la inhibición por fosforilación de la actividad HMG CoA reduptasa por proteínas quinasa A dependiente de cAMP, lo que provoca la inhibición de la síntesis de colesterol. Esta vía es la rápida. El mevalonato se convierte en 3-isopentil pirofosfato mediante la fosforilación consecutiva, hasta llegar al compuesto se produce una descarboxilacion. El isopentil pirofosfato se encuentra en equilibrio tautomerico con dimetiladil pirofosfato. De aquí pueden salir los terpenoides. La condensación da dos unidades de cinco átomos de carbono genera el geranio pirofosfato y la adición de la tercera unidad de isopentil pirofosfato se genera el farmesil pirofosfato de quince átomos de carbono. Posteriormente se condensa el farmesil pirofosfato que forma el esculeno. Posteriormente se produce la ciclacion, se forma un epoxido que es hiperactivo. Necesitamos NADPH. La enzima es la oxigenasa. El hígado sintetiza la mayor parte del colesterol endógeno. El colesterol se transporta por la proteína LDL, lipoproteína de baja densidad. El colesterol no esterificado se inserta entre la monocapa lipidica. El estratificado forma una micela. La HDL lo lleva de nuevo al hígado. El receptor de LDL es una proteína transmembrana y su secuencia revela diferentes dominios funcionales. La inhibición de la HMG CoA reduptasa inhibe la biosíntesis de colesterol y son utilizado para disminuir la cantidad de colesterol. En la biosíntesis de los derivados del colesterol, siempre aparece el colesterol como precursor de muchos esteroides. En las sales biliares, la fusión es cis y en las hormonas es trans. En las sales biliares destaca la taurina. El colato es el precursor de las dos sales biliares principales, por ejemplo el glicógeno. El colato condensado con la taulina (derivado de la cisteina), se forma el taulocolato. El colesterol es el punto de partida de las hormonas esteroideas, esto implica que en la primera etapa pasamos de 27 carbonos a 21 que es la pregnenolona que es el precursor de la progesterona y a partir de aquí se llega a los glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos y estrógenos. Los glucocorticoides y mineracorticoides  se sintetizan en la medula suprarrenal. De progesterona pasamos a corticosterona que puede dar el mineralocorticoides. También se pasa de cortisona a aldosterona. Promueve la formación de glucosa, gluconeogenesis…etc. El ocrtisol tiene un efecto antiinflamatorio, además de la aceleración de gluconeogenesis. La corticosterona da la aldosterona, sino se controla bien produce la muerte. La aldosterona recupera el sodio y elimina el potasio. Se produce hidrosilaciones en distintas posiciones. La progesterona es el precursor de las hormonas sexuales generando el fenotipo. La  hidroxilacion de progesterona inicia  esta vía. Los machos solo generan androgesterona y estrógenos que se producen a partir de andrógenos. La androgesterona pasa a testosterona, un derivado de esta es la dihidrotestosterona que es el mas fuerte y no se produce en los testículos. El complejo aromasa pasa de androesterona a esterota y la testosterona a estradiol que es el mas fuerte en las hembras. Miembros de una superfamilia génica de proteínas denominadas  citocromo P450 se encargan de las hidroxilaciones de los esteroides para generar las hormonas sexuales: Son las determinantes del  dimorfismo sexual. En términos bioquímicos son monooxigenasas (oxigenasas de función mixta). Los citocromo P450 son enzimas de membrana y  tienen un hemo como grupo prostético. Son capaces de generar agua. La energía necesaria para poder reaccionar es mediante el NADPH. El citocromo P450 esta implicado en detoxificacion de agentes químicos que no producimos, la vitamina D se produce a partir de colesterol. La generación a partir de dihidrocolesteroles la provitamina D que debemos ingerirla. Necesitamos de la luz. La vitamina D capta el calcio, de vitamina D pasamos a calcitosol en hígado y riñones, que se encarga el citocromo.