Esta
estructura presenta un estado T (tenso) y un estado R (relajado). La unión de
un producto final (CTP) con las subunidades reguladoras, hace que se estabilice
el estado T.
La biosíntesis
de novo de las purinas depende PRPP. AMP, GMP e IMP son inhibidores de PRPP.
Por tanto, el
regulador de pirimidinas y purinas son las purinas. Los nucleótidos de purina
bloquean la producción de PRPP cuando están en exceso, bloqueando también la
síntesis de pirimidinas. Además, se bloquea también la biosíntesis de histidina
(irrelevante para mamíferos, pues es un aa esencial).
El 2º punto de
bloqueo está en la fosforribosilamina:
PRPP +
glutamina à
5-fosforribosil-1amina + PPi
Además, la
síntesis de novo de AMP requiere GTP, y la de GMP requiere ATP. Esta
dependencia cruzada sirve para mantener balanceada la producción de ambos
nucleótidos.
La reducción
de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos está bajo control alostérico. El
primer modulador es dATP. Niveles altos de dATP provocan la inhibición de la
desorribonucleótido reductasa. La unión de ATP revierte esta inhibición. Por
tanto, dATP es la señal primaria más relevante de abundancia de
desoxirribonucleótidos.
dATP y ATP, en
exceso, estimulan la reducción de los nucleótidos de pirimidina UDP y CDP.
El modulador
pirimidínico de este sistema es dATP. Éste estimula la reducción de GDP e
inhibe la reducción de los nucleótidos de pirimidina. El incremento en los
niveles de dGTP estimula la reducción de ATP a dATP. Por tanto, existe una
regulación cruzada de todos los nucleótidos.
-Reciclaje
No todos los
nucleótidos son sintetizados de novo. Las células suelen reciclarlos. Estas
vías son de reciclaje (salvage way).
-Adenina
P-ribosil transferasa: Adenina + PRPP à AMP
-Hipoxantina-guanina
P-ribosil transferasa: Guanina + PRPP à GMP + PPi
Hipoxantina + PRPP à
IMP + PPi
-Pirimidina
P-ribosil transferasa: Uracilo + PRPP à UMP + PPi
Una vez
producidos los nucleótidos:
-Nucleósido
monofosfato quinasas (varias isoformas, ej: UMP quinasa):
UMP + ATP ßà UDP + ADP
-Nucleósido
difosfato quinasa (muy poco específica):
XDP + YTP ßà XTP + YDP
ATP como precursor metabólico
ATP es el
precursor metabólico de NAD y NADP. Nosotros no producimos NAD desde 0. Dependemos
de la vitamina niacina (nicotinato) para empezar a construir. Niacina se
incorpora a PRPP y se forma un ribonucleótido nicotinato. A éste se le
incorpora ATP y posteriormente glutamina aporta el grupo amino. Se obtiene el
NAD+. NAD+ por una quinasa da NADP+.
ATP también
produce FMN (a partir de riboflavina). Ahora FMN con ATP da FAD.
Patologías asociadas a desórdenes en el
metabolismo de nucleótidos
-Gota: es
producida por el exceso de ácido úrico (urato). El ácido úrico deriva de la
oxidación de IMP, que libera hipoxantina. Ésta por la xantina oxidasa (utiliza
O2 y produce H2O2) da xantina. Ésta por la
misma enzima reciba otro grupo ceto (al igual que antes) y forma el ácido
úrico, que en el organismo está en forma disociada (urato). El urato en exceso
forma cristales, que son los responsables de los síntomas de la gota.
La guanina
también entre en esta vía a partir de la xantina oxidasa. Un exceso de purinas
produce gota.
En los seres
humanos, los niveles de urato están casi al límite de solubilidad.
Prosimios à
Seres humanos: aumento de urato (10 veces), que un antioxidante (ventaja
evolutiva).
-Síndrome de
Lesch-Nyhan: deficiencia en la hipoxantina fosforribosil transferasa
(interviene en la vía de reciclaje de las purinas). Esto provoca un comportamiento
autodestructivo compulsivo (automutilación y agresividad extrema: los
individuos se muerden y arrancan los labios y los dedos), retraso mental y
espasmos.
Consecuencias
bioquímicas metabólicas:
-Elevada
concentración de PRPP.
-Notable
aumento de la biosíntesis de novo de purinas.
-Superproducción
de urato (con el paso de los años desarrollan síntomas de la gota).
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