TEMA 23: VÍAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES DE COMUNICACIÓN INTERCELULAR

-Receptores ionotrópicos:

Los prototipos de esta categoría son los receptores nicotínicos de acetilcolina y los receptores NMDA (canal de Ca 2+) y AMPA (canal iónico con baja selectividad para Ca2+ y Mg2+) de glutamato. Estos receptores están en las membranas postsinápticas.

Son receptores ionotrópicos activados por ligandos. El receptor nicotínicos actúa como un gatillo para disparar el potencial de acción.

Transducción y primera amplificación intracelular de la señal. Proteínas G

Las proteínas G se activan tras la activación del receptor. Las proteínas G son proteínas que unen GDP/GTP, tienen actividad GTPasa y requieren una proteína reguladora para intercambiar GDP por GTP. Son de dos tipos: proteínas G triméricas acopladas a receptores / TM y proteínas G monoméricas acopladas a receptores tirosina-quinasa.

-Proteínas G triméricas: llega el estímulo (ej: olor), activa al receptor, que hace que se pueda intercambiar GDP por GTP. La proteína G se carga con GTP. La subunidad alfa de la proteína G se separa de la beta y la gamma y se desplaza hasta su diana (en este caso, la adenilato ciclasa, que se activa y genera cAMP; ahora se abren unos canales de calcio y se inicia la respuesta al olor).

La estructura de las proteínas G triméricas se ha resuelto a nivel atómico. También se ha visto que las subunidades beta y ganma producen señalización.

Hay muchos tipos de proteínas G triméricas (isoformas, que se diferencian en dominios de interacción entre receptores). Algunos de ellos son:

-G_αs: es estimulada por los beta adrenérgicos, glucagón y hormona paratiroidea.

-G_αi: es inhibida por acetilcolina y alfa adrenérgicos.  

-G_αq: es activada por acetilcolina, alfa adrenérgicos y neurotransmisores, que producen un incremento de IP₃ y calcio intracelular.

-G_αt: es propia de la retina (conos y bastones). Su diana es la fosfodiesterasa. Se activa por cGMP.

_- G_α1,3: estimula el cambio de Na+ por H+. Se activa por trombina.

El agonista (señal) activa al receptor. En esta vía, la diana es la fosfolipasa C (PLC), que coge a fosfatidil inositol 4,5-Bisfosfato (PIP₂) y lo escinde en diacilglicerol (DAG) e IP₃, que difunde por la célula.

La PLC es una familia de proteínas. Aquí interviene la fosfolipasa C_β, que posee varios dominos: dominio de interacción de proteínas G, dominio de unión de plectrina (de localización de citoesqueleto), dominio C2 (unión a las cabezas polares de los fosfolípidos) y dominio mano-EF (unión de Ca2+). Por tanto, esta enzima está en la membrana plasmática.

-Proteínas G monoméricas: los receptores acoplados a la actividad tirosina-quinasa actúan con una tirosina quinasa endógena o una tirosina-quinasa asociada, siempre unida al citoesqueleto. Intervienen unas proteínas G monoméricas. El elemento inicial básico que produce el crecimiento celular es Grb-2. Éste activa a la proteína monomérica G. Grb-2 tiene 2 dominios especiales, que permiten que se unan a Sos (primer producto de oncogén descrito) y Ras (proteína monomérica G). Ésta, por tanto, se activa. Por tanto, el intercambiador de GDP por GTP es la proteína Sos (su estructura se ha resuelto a nivel atómico).

Tipos de proteínas G monoméricas:

-Ras: regula el crecimiento celular. Su deficiencia produce cáncer.

-Rho: reorganiza el citoesqueleto.

-Arf: regula procesos que implican remodelación del citoesqueleto(endocitosis, exocitosis).

-Rab: endocitosis.

-Ran: transporte de RNA.

2ª amplificación y difusión intracelular de la señal: segundos mensajeros

La señal de Ca2+ difunde rápidamente desde el punto focalizado de inicio por todo el espacio celular. El calcio es el señalizador más importante. Se puede seguir muy bien por microscopía electrónica de fluorescencia. Los segundos mensajeros son moléculas que en general difunden con facilidad por la célula:

-cAMP: producido por la adenilato ciclasa.

-cGMP: producido por la guanilato ciclasa.

-Ca2+: entrada al citosol a través de canales y/o receptores ionotrópicos. Modula los niveles de cAMP y cGMP. Coordina la respuesta celular, pues tiene mucha capacidad de difusión. En general, la subida de calcio está asociada al IP₃ y DAG.

-IP₃: liberación de Ca2+ desde los orgánulos subcelulares (principalmente en el RE y las mitocondrias). Los receptores de IP₃ se denominan canales de calcio sensibles a IP₃.

-DAG: activa a la proteína quinasa C.

-Óxido nítrico (NO): es el activador de la guanilato ciclasa; por tanto, eleva los niveles de cGMP.

En definitiva, los niveles de cGMP están coordinados por Ca2+ (es el principal) y NO.

El segundo mensajero más importante es Ca2+. IP₃ lo hace salir de los orgánulos subcelulares. En general, todas las células de mamíferos tienen unos niveles de calcio muy bajos (50-200 nM). El receptor activado por el agonista activa a PLC y ésta al IP₃, que es el que libera el calcio.