Tema 18: Biosíntesis de los ácidos grasos

La segunda es la estimulación alosterica por citrato. Y como ultima regulación tenemos es la de a largo plazo que se produce tras un largo ayuno, en el que se produce un decaimiento de la acetil CoA carboxilasa que se pueden restaurar tras unos días de re-alimentación rica en carbohidratos y pobre en grasas. La regulación mediante la fosforilación necesita de la quinasa especial que se activa mediante AMP la fosforilación y la carboxilación se inactiva. Para activar la carboxilasa se necesita la fosforilasa 2 A (PP2A) estimulada por insulina que activa a la carboxilasa desfosforilada. La citrato puede activar parcialmente de la forma fosforilada. La palmitil CoA regula el control de citrato. El palmitil CoA bloquea la estimulación por citrato. La forma filamentosa es activa. Cuando se unen al palmitil CoA forma los octomeros que es la inactivada. El malonil CoA es un potente inhividor de la carnitina acil transferasa 1, la acetil CoA carboxilasa. La acido grasos sintetasa en bacterias es un complejo multienzimatico cuya subunidades tienen diferentes actividades catalíticas. En eucariota no es multienzimatico, es solo una cadena polipeptídica.

El citrato solo lo activa parcialmente. El citrato es un activador alosterico y se inhiben mediante una retroinhibicion mediante palmitil CoA inhibe a la carnitina. La estimulación por citrato es alosterica. Dado que el malonil CoA inhibe  a la carnitina acil transferasa I, acetil CoA  contribuye a inhibir la degradación de ácidos grasos. Una vez generado el precursor hay que sintetizarlo mediante la acido graso sintetasa, que en bacterias es multienzimatico, cuyas subunidades tienen diferentes funciones. En eucariota se compone de una sola cadena. El centro que acepta al acetil CoA también puede aceptar a otros acetiles, mientras que la del malonil CoA solo acepta al malonil CoA.

En el primer paso actúa el acetil CoA carboxilasa. Pasan del acetil ACP más malonil ACP mediante una condensación a un acetoacetil ACP. Posteriormente pasamos a una reducción en la que se pasa de un acetoacetil ACP a un D-3-hidroxibutiril ACP y se produce un NADPH con el gasto de un NADP+. En el tercer paso se produce una deshidratación en la que se libera una molécula de agua y se cambia a una molécula de crotonil ACP. En el cuarto y último paso se produce una reducción en el que llegaremos finalmente al butiril ACP. En este último paso se produce una el gasto de una molécula de NADPH.

Tema 18: Biosíntesis de los ácidos grasos

En la síntesis tenemos el proceso inverso a la degradación. Tiene también cuatro etapas. Las diferencias aparecen en la activación, ya que en síntesis se activan mediante la fosfopanteina. La accil carnitina es una proteína que se encarga del transporte. La diferencia entre la síntesis y la degradación de los ácidos grasos es la localización de donde se producen las reacciones. La degradación se produce en la mitocondria, mientras que la síntesis se produce en el citosol. También existe una diferencia en la forma de activación, mientras los intermediarios activados de los ácidos grasos se encuentran unidos a la fosfopanteteína de la coenzima A en la degradación, para la síntesis se unen a la proteína portadora de acilos. La integración enzimática es un complejo multienzimatico que esta presente en la biosíntesis. El reductor de la biosíntesis es el NADPH, mientras que en la oxidación aparecen el NAD y FAD. La elongación se detiene en palmitato y a partir de aquí sigue por diferentes lugares según lo que se debe de formar. El transporte de grupos desde la mitocondria al citosol es mediante una lanzadera. El citrato cargado con la acetil CoA pasa al citosol donde se libera el acetil CoA. El citrato pasa a oxalacetato y mediante el aporte del NADH se forma el malato. De malato pasamos a piruvato y liberamos una molécula de NADPH. El piruvato entra de nuevo en la mitocondria y pasa a oxalacetato y de nuevo a citrato, comenzando de nuevo el ciclo. La generación del malonil CoA se hace a partir del acetil CoA mediante la acetil CoA carboxilasa que contiene a la biotina como grupo prostético que forma un intermediario de carboxibiotina que gasta ATP y forma un intermediario e incorpora el dióxido de carbono activando al acido. Este es un punto de control. La necesidad de biosíntesis es máxima cuando abundan los carbohidratos, la carga energética celular es alta y escasean los ácidos grasos. La insulina es la que estimula la biosíntesis, y el glucagón y adrenalina lo inhiben. La primera regulación es la fosforilación.

Tema 17: oxidación de ácidos grasos;

La coenzima B₁₂ en el enlace seis del cobalto se pueden unir un cianuro o un metilo. En el caso de la metilmalonil CoA mutasa produce un reordenamiento molecular. La posición axial produce un enlace muy difícil llegando a su rotura hemolítica. El radical es la que le confiere la reactividad a la metilmalonil CoA. El radical abstrae el hidrogeno produciendo la rotura hidrolitica. El radical se coloca, es el metil, produciendo la migración radiculica. Solo se necesita del estano necesario. Es una reacción espontánea. El hidrogeno lo devuelve y genera al succinil CoA que abandona el centro catalítico. El centro catalítico recupera su radical. Para que se queme la grasa necesita del aporte de azucares. La entrada de acetil CoA formado por la β-oxidación del acido en el ciclo del acido cítrico requiere una asequivilidad del oxalacetato por la formación de citrato. En la diabetes, el oxalacetato se consume para formar glucosa, el acetil CoA derivado de la oxidación de los ácidos grasos. Para poder quemar el acetil CoA se necesita el oxalacetato y todo lo que sobra pasa a formar parte de los compuestos cetonicos. El hígado es el que se encarga de la formación de los compuestos cetonicos. Esta formación se produce en las mitocondrias. Pasamos a acetoacil CoA mediante la 3-cetitiolasa. El siguiente paso es llegar a 3 hidroxi 3metil glutaril CoA mediante la hidroximetil glutaril CoA sintasa que se localiza en la mitocondria. Posteriormente pasamos a acetoacetato que la cataliza las enzimas de escisión de hidroximetil glutaril CoA. El acetoacetato es un compuesto cetonico. El último paso es el D-3-hidroxibutarato mediante un gasto de energía por la enzima                             D-3-hidroxibutarato deshidrogenasa. Del D-3-hidroxibutarato pasa a acetoacetato que cuando llega al cerebro forma NADH+H. El acetoacetato es un nutriente energético, excepto en el hígado que se necesita que pase a acetoacetil CoA para la que es necesario el succinil CoA  que lo transfiere la CoA transferasa. Del acetoacetil CoA pasamos a 2-acetil CoA mediante la tiolasa. El exceso produce la acidosis o cetosis diabética.

Tema 17: oxidación de ácidos grasos;

Esto se produce porque en el ciclo se repite siete veces por cada molécula de parmitil. La oxidación completa genera 106 moléculas de ATP, ya que cada FADH genera 1`5 y cada NADH genera 2´5ATP, además de los que se generan mediante el acetil CoA que son 10 por cada una molécula de acetil. La ayuda a la mitocondria la proporciona los peroxisomas que son capaces de hacer la           β-oxidación hasta que son limitados. La diferencia es que en los peroxisomas la  acetil CoA deshidrogenasa produce un FADH₂ que no inyecta los electrones en la cadena de transporte generando así el peroxido de hidrogeno. Esta vía solo es activada si se satura la mitocondria. Lo único que se produce es un mayor aporte de oxigeno y no de energía, ya que tiene que destoxificarse del peroxido de hidrogeno transformándolo en agua y en oxigeno. El palmitil es el mas sencillo con un solo doble enlace ∆9. Cuando se ha degradado hasta el doble enlace se ha formado el cis ∆3 enoil CoA que pasa a trans ∆2 enoil CoA mediante una isoenzima. Cuando es poliinsaturado se produce un intermediario 2-4dienoil en la que se necesita la reduptasa que lo transforma en ∆3 enoil CoA y posteriormente a ∆2 enoil CoA mediante la isoenzima. La redupatasa gasta NADPH, que en este caso es la 2,4 dienoil CoA reduptasa. Esta reacción suele producirse en casos extremos ya que la célula no degrada esto porque es una molécula que la reutiliza para la construcción. La β-oxidación de los ácidos grasos de cadena impar produce propinil CoA que pasa a succionil CoA mediante la acción secuencial de 1 propinil CoA carboxilasa y la 2 metilmalonil CoA mutasa. En los ácidos grasos de carbonos impares en la cadena siempre queda un residuo de tres átomos de carbono utilizando las dos enzimas nombradas anteriores. Este problema también puede ocurrir en la oxidación de aminoácidos. De una cadena de tres átomos de carbonos pasamos a unas cadenas de cuatro átomos de carbonos. El propinil CoA pasa a D-metilmalonil CoA introduciendo un dióxido de carbono. En este proceso esta involucrada la biotina, como grupo prostético. Esto supone el gasto de ATP para la formación de la carboxibiotina. Pasamos a la isoforma L para que la enzima especifica metilmalonil CoA mutasa pase a succinil CoA. Para esta formación se cambia el metilo. Esta reacción es muy difícil.  Necesitamos de la presencia de la vitamina B₁₂. La cobalamina es la que participa en los tres tipos de reacción que necesita de la presencia del cobalto unido al anillo de corina que es parecido al grupo hemo. Los dos pirroles se unen directamente. El cobalto tiene seis enlaces de coordinación.

Tema 17: oxidación de ácidos grasos;

Se transporta hacia dentro la acil carnitina que pasa a carnitina y sale. La obtención del grupo hemo es mediante cuatro etapas: en la primera pasamos del acil CoA a trans enoyl CoA mediante una oxidación. En el segundo paso pasamos al L-3 hidroxiacil CoA mediante una hidratación. En la tercera etapa  pasamos a 3 cetoacil CoA mediante una oxidación y posteriormente pasados a una molécula de acil CoA y una de acetil CoA mediante una tiolisis.

Los electrones se empaquetan en la FADH₂. Con estos electrones se transfieren a una flavoproteina transfiriéndole el electrón que lo inyecta a la ubiquinona reduptasa que produce 1´5 moléculas de ATP por cada molécula de FADH₂. En la oxidación se cataliza mediante el acetil CoA deshidrogenasa produciendo un FADH₂. Los electrones se inyectan a nivel de la ubiquinona. En la siguiente etapa se inyecta un hidroxilo en la posición tres. Es muy esteroespecifica generándose siempre la forma L-3 hidroxiacil CoA.  

Posteriormente se produce una oxidación mediante la L-hidroxil CoA deshidrogenasa. En la última etapa y tras la oxidación se produce una tiolisis mediante la tiolasa. Primero se activa, seguidamente se produce la traslocacion, despuebla oxidación, a continuación la hidratación, otra oxidación y la tiolisis o rotura. El acetil CoA deshidrogenasa presenta varias isoenzimas de mitocondria que pueden acelerar la degradación de algunos ácidos grasos. Esto se produce gracias a una cooperación.

Parmitil + 7FAD + 7NAD + 7CoA + 7H₂O → 8acetil CoA + 7FADH + 7NADH + 7H

Tema 17: oxidación de ácidos grasos;

El glicerol pasa a la sangre y el destino final es el hígado que lo metaboliza por las vías de la gluconeogenesis. El glicerol se fosforila mediante la glicerol fosfatasa y llega a un intermediario de la glucólisis o de la gluconeogenesis. Cuando necesitamos glicerol se da el proceso inverso. De la deshidroxicetona obtenemos el glicerol. Para el metabolismo debe de estar activado. La activación del acido graso a acil CoA mediante la acil CoA sintetasa se produce en dos etapas: en la primera se produce la adenilacion formando el acil adenilado produciendo una rotura pirofosfato que se torna irreversible. El grupo tiol se le confiere a la CoA lo que lo activa y los pasa a acil CoA. La variación de la energía libre de Gibs es muy pequeña. El pirofosfato se degrada y se torna en una reacción irreversible por la hidrólisis muy rápida del pirofosfato. El acil CoA pasa mediante la carnitina (con grupo carboxilo lo que produce un Zwiteriones), lo que permite el transporte que mediante la translocacion que intercambia el acil carnitina por la carnitina

Tema 17: oxidación de ácidos grasos;

Los ácidos grasos son reservas de energía en forma de triacilgliceroles mediante una esterificacion. Las ventajas frente al glucogeno es que no tienen límite de almacenamiento, además se obtienen 9Kcal/g en cuanto a la oxidación completa de una molécula, por lo que es mucho más potente que el glucogeno. Presenta un almacenamiento muy compacto y flexible. Por cada gramo de glucogeno se almacenan dos gramos de agua. En el caso de no poder almacenar el glucogeno no se produciría la migración de las aves. Los triglicéridos provienen de la dieta, que deben de ser absorbidos de un aporte. El problema de la estatourea es que se producen las heces grasas. Para la absorción necesitamos de las sales biliares. Una de ellas es el glicolato, que es un derivado del metabolismo del colesterol. Un triglicérido necesita ser procesado mediante hidrólisis (lipasas), que son degradados para poder ser absorbidos. Estas lipasas son del páncreas. El triglicéridos pasan a tres monoacilglicerido que son los que se absorban. La quilomicronas son lipoproteínas transportadoras de los trigliceroles. Son proteínas cargadas de triglicéridos, son muy grandes llegando hasta 500nm. El elemento que da consistencia es la apoproteina B₄₈. Posteriormente estas son transportadas. Hay dos tejidos que absorben estos triglicéridos que son el tejido adiposo y el muscular.

Una vez transportados deben ser movilizados, que podemos pasarlos mediante la lipólisis a glicerol y ácidos grasos. Esto queda regulado mediante el CAMP pasando a una proteína kinasa del tipo A. Esta actúa sobre el triglicérido lipasa que es activada mediante la fosforilasa, arrancando de aquí las moléculas de la lipólisis. La insulina induce el incremento del el almacenamiento e impiden la lipólisis. Para el viaje por el organismo se utiliza la albúmina que es el transportador en sangre de los ácidos grasos.